Les effets de l'augmentation de la masse adipeuse sur la fonction cardiovasculaire ex vivo en fonction du stress oxydant et de la fonction mitochondriale (rôle du vieillissement du régime alimentaire)

Le surpoids et l'obésité, en constante augmentation à l'échelle mondiale à un rythme exponentiel, conduit au développement du syndrome métabolique et du diabète de type 2. Plusieurs études ont mis en évidence l'association entre l'excès de masse grasse, en particulier dans la région abdominale, et le développement des maladies cardiovasculaires. Une telle augmentation de masse grasse corporelle caractérise le vieillissement normal, qui est considéré per se comme un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires. De plus, dans le monde industrialisé, l'incidence des maladies cardiovasculaires est encore plus élevée et fortement liée aux habitudes occidentales (régimes obésogènes, sédentarité) qui contribuent à l'accumulation de la graisse abdominale. L'objectif général de ce travail consiste à suivre les changements corporels qui surviennent entre la jeunesse et l'âge moyen où commence à survenir les complications cardio-vasculaires et à savoir comment l'obésité induite par l'alimentation peut modifier ces aspects. Dans un premier temps, nous avons montré que les coeurs des rats Wistar d'âge moyen sont caractérisés par une moindre restauration de l'activité mécanique cardiaque au cours de la réperfusion post-ischémique en raison de perturbations de la perfusion coronaire et d'une insuffisance de l'apport en oxygène. La présence d'un stress oxydant systémique suite à l'augmentation de la masse grasse survenant entre la jeunesse et l'âge adulte est également en cause. Une diminution progressive de la dilatation endothélium-dépendante des microvaisseaux coronaires est également observé avec le vieillissement, ce qui résulte d'une évolution différentielle du comportement fonctionnel des cellules endothéliales et musculaires lisses apparemment liée au métabolisme énergétique et au stress oxydant. L'obésité induite par un régime riche en graisse provoque un certain nombre de modifications corporelles, métaboliques et cardiovasculaires au cours de cette période du vieillissement. L'excès de masse grasse abdominale induit une augmentation du stress oxydant aux niveaux systémique, cytosolique et mitochondrial accompagné par des altérations biochimiques concernant le métabolisme du glucose et les niveaux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. L'obésité induite par une hyperphagie et la présence d'un diabète de type 2 chez les rats Zucker obèses diabétiques provoque également une insulino-résistance sévère. Ces deux modèles d'obésité sont caractérisés par une diminution de la fonction cardiaque ex vivo liée au métabolisme énergétique mitochondrial et au stress oxydant. En outre, ils sont tous les deux caractérisés par une adaptation des microvaisseaux coronaires dont la réactivité est augmentée dans le cas de régime riche en graisse et maintenue dans le cas du diabète. Ces adaptations sont dues à des mécanismes différents dans les deux modèles d'obésité. Elles permettent de mieux répondre aux exigences métaboliques élevées liées à l'obésité. En conclusion, notre travail montre que les caractéristiques corporelles et métaboliques, le métabolisme énergétique mitochondrial, la fonction cardiaque et la réactivité coronaire sont modifiés lors du vieillissement dans les conditions normales ou obésogènes. Ces résultats encouragent la recherche ultérieure des mécanismes mis en jeu. Les interventions visant à réduire la masse grasse, qu'elle soit spontanément accrue par l'âge ou qu'elle résulte du régime alimentaire, seraient d'un grand intérêt pour retarder les complications cardiovasculaires.The prevalence of overweight and obesity is increasing worldwide at an alarming rate leading to the development of metabolic syndrome and diabetes mellitus. Previous studies have highlightened the association between fat accumulation, especially in the abdominal area, and the development of cardiovascular diseases. An increase in body and fat mass characterizes normal aging, which is considered per se the major risk factor for cardiovascular diseases. In the industrialized societies, the incidence of cardiovascular diseases occurring with age is even more increased due to the Western-world lifestyle habits (e.g. obesogenic diets, sedentariness) that contribute to excess fat accumulation. Accordingly, the overall goal of this work was to understand how body changes occurring from youth to middle age were related to middle age cardiovascular complications and how diet-induced obesity altered these aspects. Initially, we demonstrated that in normal aging middle-aged hearts of Wistar rats were characterized by lower restoration of the cardiac mechanical activity during reperfusion ex vivo due to impaired recovery of the coronary flow and insufficient oxygen supply. This was also related to the presence of increased systemic oxidative stress following the increase in fat mass that occurred from youth to young adulthood. A progressive decline in the endothelium-dependent dilatation of the coronary microvasculature also occurred with aging, which was due to different functional behaviours of the endothelial and smooth muscular cells, which appeared to be related to the energy metabolism and oxidative stress. High-fat diet-induced obesity triggered a number of alterations in the body, metabolic and cardiovascular characteristics of the animals during this aging period. The excess abdominal fat accumulation provoked the increase of oxidative stress at the systemic, cytosolic and mitochondrial levels accompanied by biochemical alterations in the glucose and lipid metabolisms such as hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. The hyperphagia-induced obesity and the related type 2 diabetes in the Zucker diabetic fatty rats provoked also severe insulin resistance. Both models of diet-induced obesity were characterized by decreased ex vivo cardiac function related to mitochondrial energy metabolism and oxidative stress. Furthermore, they were both characterized by an adaptation of the coronary microvasculature whose reactivity was enhanced in the first case and maintained in the second, in order to meet the elevated metabolic demands of the hearts due to obesity. These adaptations were due to different mechanisms in these two models of obesity. In conclusion, our work revealed a temporal pattern of changes concerning the body and metabolic characteristics, mitochondrial energy metabolism, cardiac function and coronary microvascular reactivity that occur from youth to middle age either under normal or obesogenic-related conditions. These results encourage further research in order to explain the mechanisms related to these alterations. Interventions aiming at reducing the fat mass that increases with age or diet would be of great interest in an effort to delay the cardiovascularSAVOIE-SCD - Bib.électronique (730659901) / SudocGRENOBLE1/INP-Bib.électronique (384210012) / SudocGRENOBLE2/3-Bib.électronique (384219901) / SudocSudocFranceF

Large expert-curated database for benchmarking document similarity detection in biomedical literature search

Document recommendation systems for locating relevant literature have mostly relied on methods developed a decade ago. This is largely due to the lack of a large offline gold-standard benchmark of relevant documents that cover a variety of research fields such that newly developed literature search techniques can be compared, improved and translated into practice. To overcome this bottleneck, we have established the RElevant LIterature SearcH consortium consisting of more than 1500 scientists from 84 countries, who have collectively annotated the relevance of over 180 000 PubMed-listed articles with regard to their respective seed (input) article/s. The majority of annotations were contributed by highly experienced, original authors of the seed articles. The collected data cover 76% of all unique PubMed Medical Subject Headings descriptors. No systematic biases were observed across different experience levels, research fields or time spent on annotations. More importantly, annotations of the same document pairs contributed by different scientists were highly concordant. We further show that the three representative baseline methods used to generate recommended articles for evaluation (Okapi Best Matching 25, Term Frequency-Inverse Document Frequency and PubMed Related Articles) had similar overall performances. Additionally, we found that these methods each tend to produce distinct collections of recommended articles, suggesting that a hybrid method may be required to completely capture all relevant articles. The established database server located at https://relishdb.ict.griffith.edu.au is freely available for the downloading of annotation data and the blind testing of new methods. We expect that this benchmark will be useful for stimulating the development of new powerful techniques for title and title/abstract-based search engines for relevant articles in biomedical research.Peer reviewe

Oxidative Stress and Obesity- and Type 2 Diabetes-Induced Heart Failure

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Modèles d’obésité abdominale et impacts sur la fonction cardiovasculaire

National audienceLe syndrome métabolique, étape préliminaire du diabète de type 2, est associé à la survenue des maladies cardio-vasculaires (athérosclérose, infarctus, cardiomyopathie). Il est relié à un excès de graisses abdominales et se traduit par de l’hypertension, de l’hypertriglycéridémie, de l’hyperinsulinémie et de la résistance à l’insuline. Les études récentes montrent que le syndrome métabolique agit sur la fonction cardiaque qui devient insuffisante dans la phase tardive de la pathologie. L’objectif du travail a consisté à évaluer l’influence du syndrome métabolique sur le fonctionnement du coeur dans la phase précoce de la pathologie. Les animaux, des rats mâles de souche Wistar âgés de 3 mois, ont été nourris pendant 12 semaines avec un régime contenant 54% de lipides dont 50% de saindoux (source d’acides gras mono-insaturés) et 4% d’huile de soja. Le groupe témoin ne contenait que 5% de lipides avec une composition en acides gras équilibrée pour cet animal de laboratoire. Dans d’autres expériences, des rats Zucker diabétiques ont été utilisés et comparés à leurs homologues maigres. L’alimentation, d’origine commerciale, était équilibrée pour les deux groupes d’animaux. Des tests de tolérance au glucose et de sensibilité à l’insuline ont été tout d’abord effectués. La fonction cardiaque a été évaluée sous des angles divers incluant l’estimation de l’activité mécanique du cœur in vivo et ex vivo, l’étude de la réactivité des vaisseaux coronaires en présence ou non d’inhibiteurs et la mesure de certains aspects du fonctionnement des fibroblastes. La composition en acides gras des phospholipides cardiaques a également été déterminée et elle éclaire d’un jour nouveau les résultats de la réactivité coronaire. Dans d’autres travaux, le régime riche en saindoux a été administré pendant une période de 7 mois et le métabolisme des mitochondries cardiaques a été évalué. Les résultats obtenus expliquent en grande partie le paradoxe de l’obésité qui est caractérisé par une meilleure survie des patients après un accident cardiaque aig

Métabolisme lipidique et ischémie myocardique

143 ref. *INRA, Centre de Dijon (FRA) Diffusion du document : INRA, Centre de Dijon (FRA

Aging and reactivity of resistance coronary arteries

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Influence of dietary linseed oil and sunflower seed oil on some mechanical and parabolic parameters of isolated working rat hearts

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Fatty acid oxidation in the heart

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Adaptation of the coronary microvascular system by a highfat diet: cross-interaction study between diet and ageing

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Is there an ‘obesity paradox’ of cardiac survival in heart disease ? A perspective from experimental laboratory studies

Part of this work was performed in the Laboratory of Fundamental and AppliedBioenergetic, INSERM U1055, Université Grenoble Alpes, France.Abdominal obesity is associated with the development of cardiovascular disease. However, an ‘obesity paradox’ phenomenon has been identified whereby cardiovascular events that may ultimately lead to heart failure, in a setting of obesity occur with relatively lower severity affording the obese patient a greater chance of survival. The obesity paradox has partly been explained by a higher substrate availability to augmented muscle and fat masses, thus permitting greater resistance to injury and capacity for adaptive remodelling and survival. However, recent research advances show that substrate utilization is probably not the only parameter contributing to the obesity paradox. This book summarizes laboratory data showing that obesity triggers molecular changes at the cardiac level whichcan partly explain the obesity paradox